A vasfüggőség lehet az agresszív daganatok végzete

A Kaliforniai Egyetem San Francisco-i kampuszának (UCSF) kutatói sikerrel vetettek be egy már hatósági engedéllyel rendelkező gyógyszert a RAS gén mutációi által hajtott, nótóriusan nehezen kezelhető daganatok ellen. Körülbelül minden negyedik daganatos halált a RAS-mutáns daganatok okoznak.

A kutatók a RAS-mutáns ráksejtek azon speciális tulajdonságát vették célba, hogy azok nagy étvággyal felhalmozzák a vas reaktív formáját, a vas(II)-ionokat. Úgy módosítottak egy működő rákellenes szert, hogy az csak a vas(II)-ben gazdag sejteket károsítsa, miközben a többi sejtet érintetlenül hagyja. A Journal of Experimental Medicine szakfolyóirat legutóbbi számában leírt eljárás a jobban elviselhető, kevesebb mellékhatással bíró kemoterápia reményét csillantja fel olyan daganatos betegek számára, akiknek jelenleg a gyilkos kór és a szintén igen gyötrelmes és kockázatos kezelés között kell választaniuk.

„A RAS-mutációt hordozó daganatok egymagukban több szenvedést okoznak, mint az összes többi daganat együttvéve, és rengeteg életet oltanak ki világszerte – mondta el Eric Collisson, a tanulmány rangidős szerzője és az UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center munkatársa. –
Ez a munka jelentősen közelebb visz minket ezeknek a daganatoknak a jobb kezeléséhez, amire óriási szükség van.

A cél elérése érdekében Collisson, valamint a cikk vezető szerzője, Hongling Jiang, akik mindketten az UCSF onkológusai, együttműködést kezdeményeztek a szintén a UCSF-en dolgozó egyik gyógyszervegyész kollégával, Adam Renslóval, aki a cikk megosztott rangidős szerzője. A kutatók a RAS-mutáns hasnyálmirigy- és gyomor-bélrendszeri daganatokat vették célkeresztbe. A RAS kulcsfontosságú szabályozó fehérje, amely a sejt növekedéséért és osztódásáért felelős jelátviteli útvonalakat hajtja előre.

A RAS mutáns formái ezt a hajtóerőt folyamatosan és ellenőrizetlenül gyakorolják, ami sejtburjánzáshoz, végső soron rákhoz vezet.

A jelenleg rendelkezésre álló kezelések, például a cobimetinib nevű gyógyszer hatékonyan megfékezik a mutáció által túlhajszolt sejtosztódást, de más, nem daganatos szövetekben is blokkolják a növekedési útvonalak aktivitását, ami súlyos és sok beteg számára elviselhetetlen mellékhatásokat okoz. „A cobimetinib klasszikus példája azoknak a rákellenes gyógyszereknek, amik remekül hatnak molekuláris célpontjukon, mégsem válhattak klinikailag hasznossá, mert ugyanaz a célpont a bőrben és más egészséges szövetekben is fontos szerepet tölt be” – magyarázta Renslo.

A kutatók azt találták, hogy a RAS fehérje KRAS nevű formájának mutációit hordozó daganatokban megemelkedik a rendkívül reaktív vas(II)-ionok koncentrációja, és ennek mértéke a rövidebb túléléssel mutat összefüggést.

Hogy kihasználják a daganatsejtek e sajátos tulajdonságát, Renslo és az akkor még doktori tanulmányait folytató Ryan Muir megszintetizálták a cobimetinib egy új formáját, amely egy vas(II)-szenzorként működő kis molekuláris részletet hordoz. A szenzor egészen addig kikapcsolt állapotban tartja a cobimetinibet, amíg a szer vas(II)-ionokkal nem találkozik a daganatsejtben.

Miután meggyőződtek róla, hogy a TRX-cobimetinibnek nevezett új módosulat nem idézi elő azokat a súlyos mellékhatásokat az ép szövetekben, például a bőrben, amelyek az eredeti gyógyszer maximális dózisát korlátozzák, a tudósok többféle KRAS-hajtotta daganat egérmodelljében tesztelték a TRX-cobimetinibet, és megerősítették, hogy pont ugyanolyan hatékonyan csökkenti a daganatok méretét, mint az anyavegyület.

Az ily módon mérsékelt toxicitás lehetővé tette a TRX-cobimetinib kombinálását más daganatellenes szerekkel, s e kombinált kezelések még jobban gátolták a tumornövekedést, miközben tolerálhatóbbak voltak, mint a cobimetinibet tartalmazó hasonló kombinációk.
Azzal, hogy a toxicitást kivettük az egyenletből, nem csupán egy új gyógyszert nyertünk, hanem tíz új kombinációt, amit mind ki lehet próbálni a klinikumban
– magyarázta Renslo. – Így bontakozhat ki teljes egészében az új megközelítés."

Renslo máris azon dolgozik, miként lehetne hasonló logikát alkalmazni az antibiotikumokra, amelyek némelyike szintén nemkívánatos mellékhatásokkal bír, hogy a kezelés hatékonyabbá, ugyanakkor toxicitástól mentessé váljon.

Collisson, aki minden nap a saját szemével látja a KRAS-mutáns daganatos betegek küzdelmét, állítja: a Renslóval való együttműködés új reményt adott neki arra, hogy ezeknek a pácienseknek jobb terápiás lehetőségeket tud felkínálni a nem túl távoli jövőben. Hozzátette: ez a kutatási tapasztalat olyan dolgokra nyitotta rá a szemét, amelyek a napi onkológiai ellátásban elsikkadnak. „Szeretek a betegekkel foglalkozni, és ebben kulcsfontosságú az, hogy oda juttassuk el a gyógyszermolekulát, ahová kell, miközben nem engedjük olyan helyekre, ahová nem kéne mennie – fejtette ki. 
Ha a mainál ötször hatékonyabb terápiát tudunk adni, ami nem facsarja ki a beteget, az elég izgalmas.

Borítókép: illusztráció